肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是一种侵袭性强的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居高位。H3Q5ser是一种由转谷氨酰胺酶2（TGM2）介导的基于血清素的组蛋白修饰，影响多种生物过程，但TGM2介导的H3Q5ser在HCC进展中的作用尚不清楚。2025年1月7日，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平院士、张必翔教授和张学武教授团队在Journal of Hepatology（IF=26.8）发表了题为“TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway”的文章，旨在研究TGM2在HCC进展中的作用，发现TGM2可作为预后生物标志物，靶向其转谷氨酰胺酶活性可能是抑制HCC进展的有效策略。

1、核定位TGM2在体外和体内促进HCC的发生和进展

研究人员发现与非肿瘤组织相比，5-HT在HCC肿瘤组织中积累；TGM2可以使用5-HT介导蛋白质的血清素化，进一步探究了TGM2在肝细胞癌中的表达模式，体外实验表明，TGM2过表达显著促进了HCC细胞的体外增殖，并且诱导了HCC细胞迁移和侵袭，而TGM2敲除显著抑制了其增殖。同样，TGM2过表达显著促进了皮下异种移植物小鼠模型中HCC细胞的生长。此外，在DEN诱导的HCC和SB介导的尾静脉高压注射( HTVI )模型中，TGM2促进HCC的发生和进展。肝脏特异性Tgm2敲除小鼠没有明显的肿瘤形成，存活率也有所提高。以上结果表明，TGM2在体外和体内促进HCC的发生和进展。

2、TGM2通过其转谷氨酰胺酶活性介导的H3Q5ser修饰促进HCC进展

TGM2与H3Q5ser修饰密切相关，研究人员进一步探究了其转谷氨酰胺酶活性介导的H3Q5ser修饰在HCC进展中的作用。实验表明，在过表达TGM2且具有完整转谷氨酰胺酶活性的组中，HCC细胞的增殖最快，并在皮下异种移植物小鼠模型体内显示了类似的结果。随后生成了过表达野生型H3.3和突变体(Q5A & Q5E)的HCC细胞系，突变体细胞系肿瘤的形成在体内外受到抑制。此外，通过AAV8在TGM2条件性敲除（CKO）小鼠中建立了肝脏特异性过表达野生型TGM2或突变体TGM2（W241A）的模型小鼠，并进行了HTVI实验，结果表明，过表达具有完整转谷氨酰胺酶活性的TGM2组小鼠具有最大的肿瘤形成和最差的存活率。同样，利用野生型C57BL/6J小鼠构建了肝脏特异性过表达野生型H3.3或突变型H3.3（Q5A）的小鼠。进一步的HTVI实验表明，突变型H3.3可以抑制肿瘤形成并提高存活率。总体而言，以上发现表明TGM2通过转谷氨酰胺酶活性介导的H3Q5ser修饰促进HCC进展。

3、TRIM28介导TGM2向MYC的募集，通过H3Q5ser修饰促进MYC靶基因的转录

研究人员进一步发现核定位TGM2介导的H3Q5ser修饰增强了MYC基因的转录，并探究其调控机制。鉴定了TGM2的相互作用因子，发现TRIM28可能与TGM2结合，并且TRIM28介导了TGM2向MYC的募集。通过co-IP测定，在内源性和外源性水平上证实了三种蛋白质之间的相互作用，且TRIM28与MYC靶基因的启动子结合。此外，MYC或TRIM28敲除下调了MYC靶基因上的H3K4me3和H3Q5ser水平。TRIM28敲除降低了MYC靶基因的转录，而没有下调TGM2和MYC的表达。表明TRIM28 介导了TGM2对MYC信号通路的调节。进一步实验证明了TRIM28通过介导TGM2向MYC的募集，促进MYC靶基因上H3Q5ser的修饰。

本研究首次揭示了 TGM2 介导的组蛋白血清素化在肝癌进展中的重要作用及相关机制。TGM2通过催化组蛋白发生血清素化修饰，激活MYC信号通路，进而促进肝癌细胞的增殖和肿瘤的生长。这一发现为肝癌的发病机制提供了全新的视角，也为开发针对肝癌的新型治疗策略提供了潜在的靶点。未来，或许可以通过干预TGM2的活性或组蛋白血清素化过程，来实现对肝癌的精准治疗，为广大肝癌患者带来新的希望。